C4 Roeb

C4 Korrelation zwischen Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis, Morbus Crohn und Dysplasie

Forschungsbereich: ZooMAP
Status: In Arbeit

Projektleiter: Roeb, Elke
Projektmitarbeiter: Bloecher, Sonja
http://www.ukgm.de/

Beschreibung:

Prof. Dr. med. Elke Roeb
Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin (ZIM)
Justus-Liebig-Universität Gießen
Paul-Meimberg-Str. 5
D-35385 Gießen

Projektbeschreibung

Eine langjährige Morbus Crohn (MC) Erkrankung ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko der kolorektalen Karzinogenese. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eng mit dem Tumorwachstum und der Metastasierung assoziiert. Neuere Studien zeigen, dass kolorektale Karzinome durch eine erhöhte Expression von MMP-2, MMP-7, MMP-13 und MMP-9 charakterisiert sind. Unsere Arbeitsgruppe detektierte in Darmbiopsien von Crohn-Patienten (CP) deutlich erhöhte MMP-2, MMP-7 und MMP-13 mRNA-Spiegel. Da Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP)-Infektionen als ätiologischer Faktor der Crohn-Erkrankung beschrieben wurden, möchten wir nun untersuchen, ob die MMP-Aktivität durch MAP bei Patienten mit MC und bei Kontrollpersonen beeinflusst werden kann. Eine therapeutische Intervention gegen MAP könnte somit ein Fortschreiten der Crohn-Erkrankung und die damit verbundenen Komplikationen (wie die Karzinogenese) verhindern bzw. vermindern.

Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP) wird als ätiologischer Faktor des MC diskutiert. Die Serumspiegel von MAP-Antikörpern sind bei CP signifikant höher als bei Patienten mit Darmtuberkulose oder Kontrollpersonen. Mehr als 70% der sardinischen Bevölkerung mit MC sind mit einer MAP Subspezies infiziert. Polymeros et al. beschreiben MAP als Zielstruktur kreuzreaktiver Antikörper bei CP. Die gastrointestinale Glutathionperoxidase wird hier als neues Autoantigen bei CP beschrieben. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind nach Jahrzehnten mit einem deutlich erhöhten Risiko der kolorektalen Karzinogenese assoziiert. Nach 30 Jahren Colitis Ulzerosa Aktivität liegt das karzinogene Risiko bei ca. 18%, das Risiko für MC Patienten ist vergleichbar. MMPs sind funktionell mit den Umbauprozessen während der Tumorinvasion und Metastasierung assoziiert. Die Aktivität spezifischer MMPs korreliert mit dem invasiven Tumorwachstum, der Metastasierungsrate und der Neovaskularisation. Neue Studien zeigen, dass das kolorektale Karzinom durch erhöhte Spiegel von MMP-2, MMP-7 und MMP-13 gekennzeichnet ist. MMP-9 wird in Kolonkarzinomen, nicht aber in Rektumkarzinomen vermehrt exprimiert. Die deutliche Überexpression der MMP mRNA bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen suggeriert eine bedeutende Rolle dieser Enzyme für das Tissue remodelling unter Gewebedestruktion. Außerdem gibt es Hinweise dafür, dass die Expression von MMP-7 und MMP-13 ein präkanzeröses Potenzial bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen hat.

Ziel

Ziel des Projektes ist die Evaluation eines Zusammenhanges zwischen Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis in CP und der Expression/Aktivität von MMPs und TIMPs im Hinblick auf Dysplasien im Darmepithel. Letztendlich soll damit die Frage beantwortet werden ob eine Therapie der MAP Infektion das Dysplasierisiko verringert.

Eigene Vorarbeiten

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit Jahren mit den pathophysiologischen Grundlagen der Fibrose und Fibrolyse. In diesem Kontext spielen MMPs und deren spezifische Inhibitoren (TIMPs) eine herausragende Rolle. Sie sind für den Matrixumbau und die Degradation der extrazellulären Matrix verantwortlich. Die Aktivität einzelner MMPs sowie deren Expression ist bei kolorektalen Karzinomzellen erhöht. In Darmbiopsien von CP fanden wir erhöhte Spiegel für MMP-2, MMP-7 und MMP-13 mRNA. MMP-7 und MMP-13 werden vermehrt auf der Tumorzelloberfläche exprimiert und könnten somit für die erhöhte Inzidenz kolorektaler Karzinome bei CP verantwortlich sein.