C7 Atreya/Neurath

C7 Modulation des mukosalen Zytokinprofils durch Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis und Morbus Crohn

Forschungsbereich: ZooMAP
Status: In Arbeit

Projektleiter: Neurath, Markus F.; Atreya, Raja Narayana

Beschreibung:

Dr. med. Raja Narayana Atreya, Prof. Dr. med. Markus Neurath
Universitätsklinikum Erlangen (UKER)
Medizinische Klinik 1
Ulmenweg 18
D-91054 Erlangen

Zusammenfassung

Der Morbus Crohn (MC) ist eine Entität der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und zeichnet sich durch eine in Schüben verlaufende, destruierende Entzündung der intestinalen Mukosa aus. Trotz intensiver Untersuchungen sind die genauen ätiologischen und immunpathologischen Hintergründe dieser Erkrankung weitgehend ungeklärt. Neben genetischen Einflüssen und exogenen Umweltfaktoren, wird vor allem der aberranten Aktivierung des lokalen intestinalen Immunsystems eine entscheidende Rolle in der Pathogenese zugewiesen.
Offensichtlich können aufgrund der gestörten Integrität der epithelialen Barriere bei MC Patienten verschiedene Antigene aus dem Darmlumen in die Mukosa eindringen und dort die beschriebene unkontrollierte Immunantwort induzieren. In diesem Zusammenhang wurde bedingt durch den wiederholten Nachweis Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP) als möglicher Auslöser des mukosalen Entzündungsprozesses postuliert. Bislang gibt es allerdings keine Untersuchungen bezüglich der Auswirkungen des MAP-Nachweises auf die intestinale Immunantwort bei MC Patienten. Insbesondere existieren keine Erkenntnisse hinsichtlich des Einflusses von MAP auf die Zytokinproduktion immunkompetenter Zellen der Lamina propria bei MC.

Ziel dieses Teilprojektes ist daher die Analyse des mukosalen Zytokinprofils von MAP-positiven Patienten, welche sowohl Patienten mit MC als auch Kontrollen einschließen soll. Dabei soll eine mögliche Auswirkung des intestinalen MAP-Nachweises auf die Expression verschiedener Zytokine bei MC Patienten untersucht werden. Weiterhin soll durch ex vivo Experimente die direkte Auswirkung von MAP auf die Zytokinproduktion von kultivierten lamina propria mononukleären Zellen (LPMCs) aus intestinalen Biopsien und peripheren mononukleären Zellen des Blutes von MC und Kontrollpatienten untersucht werden. Mittels dieser Ergebnisse sollen mögliche Pathogenitätsmechanismen von MAP in der mukosalen Entzündungsreaktion bei MC näher evaluiert werden. Diese Erkenntnisse wären ein wichtiger Punkt zur genaueren Einschätzung des zoonotischen Potentials von MAP und zur Evaluation der Relevanz von MAP in der Pathogenese des MC.

Internationaler Stand der Wissenschaft und Technik und eigene Vorarbeiten

Der MC gehört neben der Colitis ulcerosa (CU) zu den wichtigsten Entitäten der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Die Krankheit zeichnet sich durch akute und chronische, in Schüben verlaufende destruierende Entzündungen der intestinalen Schleimhaut aus. Sowohl betreffend der Inzidenz als auch der Prävalenz der Erkrankung ist in den letzten Jahrzehnten ein kontinuierlicher Anstieg zu verzeichnen. Trotz intensiver Untersuchungen sind die ätiologischen und immun¬pathologischen Hintergründe der CED nicht vollständig geklärt. Zahlreiche Studien der letzten Jahre belegen, dass ätiologisch neben genetischen Einflüssen und exogenen Umweltfaktoren (bakterielle Antigene), vor allem eine unkontrollierte Aktivierung des mukosalen Immunsystems und CD4+ T-Zellen eine entscheidende Rolle spielt [83]. Eigene Vorarbeiten konnten belegen, dass es entsprechend des veränderten Aktivierungsgrades der T-Zellen, auch zu einer pathologischen Veränderung der Expression immunregulatorisch wirkender Zytokine in der Darmmukosa kommt (Atreya und Neurath, 2008A; Atreya und Neurath, 2008B). Die in unserer Arbeitsgruppe durchgeführten Studien konnten eine gestörte Zytokinregulation bei MC zeigen, welche zu einer Verschiebung des Gleichgewichts zwischen pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen mit Überwiegen einer TH1 gerichteten Immunantwort führt. Charakteristischerweise kommt es dabei zur vermehrten Produktion von IFN-alpha, TNF-alpha und IL-2. Weiterhin wiesen unsere Daten nach, dass Makrophagen in vermehrtem Maße IL-6, IL-1 und IL-12 produzieren, wobei besonders IL-12 einen potenten Induktor der TH1 Zytokinantwort naiver CD4+ T-Zellen darstellt (Fuss et al., 1996; Neurath et al., 2002). Diese Erkenntnisse bildeten die Grundlage für die Entwicklung innovativer Therapiestrategien, welche die Modulation der Zytokinproduktion durch immunkompetente Zellen bei MC verfolgen (z.B anti-TNF Antikörper). Zusammenfassend belegen unsere Vorarbeiten, dass der mukosalen Zytokinproduktion eine funktionell entscheidende Bedeutung bei der Initiierung und Perpetuierung des entzündlichen Prozesses in der Pathogenese des MC zukommt (Atreya und Neurath, 2008A; Atreya und Neurath, 2008B).

In diesem Zusammenhang der Ätiopathogenese des MC wurde wiederholt eine Beteiligung von MAP als Auslöser des mukosalen Entzündungsprozesses postuliert [1]. Letztlich ist bei der derzeitigen Studienlage aber eine eindeutige Bewertung eines kausalen Zusammenhanges zwischen MAP und der Pathogenese des MC nicht abschließend möglich. Insbesondere gibt es nur relativ wenige Daten hinsichtlich der Interaktion von MAP und immunkompetenten Zellen innerhalb der mukosalen Entzündungsreaktion. Bislang sind lediglich Studien vorhanden, die MAP reaktive CD4+ T-Zellen in intestinalen Biopsien bei MC Patienten nachweisen konnten. Ferner konnte bei MC Patienten mit positivem Nachweis von MAP in der Lamina propria, ein TH2 Zytokinprofil bei kultivierten peripheren Zellen des Blutes festgestellt werden (Atreya und Neurath, 2008A; Atreya und Neurath, 2008B). Momentan gibt es keine Studien, die einen direkten Einfluss von MAP auf die Zytokinproduktion von lamina propria mononukleären Zellen (LPMCs) bei MC im Vergleich zu Kontrollen untersuchen und damit einen immunpathogentischen Effekt von MAP nachweisen.